Nell'industria farmaceutica, la granulazione si riferisce al processo di miscelazione di una miscela di polveri (tipicamente costituita da API ed eccipienti) e di compressione utilizzando metodi a secco o con una soluzione legante, noti rispettivamente come granulazione a secco e granulazione a umido. Oltre a questi comuni processi di granulazione, con la continua espansione delle varietà di eccipienti, hanno acquisito importanza anche i processi di compressione diretta/riempimento diretto.
Compressione diretta/riempimento diretto: la compressione diretta in compresse o il riempimento diretto in capsule prevede solo due passaggi principali. Si riferisce al processo in cui l'API viene miscelato uniformemente con eccipienti idonei (come riempitivi, disintegranti e lubrificanti) e quindi compresso direttamente in compresse o riempito in capsule.
Alcune aziende hanno iniziato a utilizzare la tecnologia di compressione diretta delle polveri per lo sviluppo dei prodotti, ma le sfide durante l'industrializzazione hanno ostacolato la produzione su larga-scala. Le ragioni principali di questo fenomeno includono la mancanza di sufficiente comprensione e consapevolezza dei principi e delle complessità della tecnologia di compressione diretta, l'incapacità di stabilire i parametri di controllo interno richiesti per lo stato in polvere degli API e degli eccipienti e l'incapacità di condurre in modo efficace ricerche approfondite sulle proprietà degli API, in particolare per i farmaci ad alto dosaggio. La tecnologia delle polveri influisce sulla compressione diretta della polvere attraverso lo stato di polvere, principalmente in quattro aspetti:
1. Comprimibilità
È necessario evitare variazioni tra lotti-a-lotti nelle proprietà sfuse della polvere, poiché possono portare a un calo significativo della qualità delle compresse. La maggior parte delle API manca intrinsecamente di una buona comprimibilità; pertanto, il potenziale di diluizione del sistema riempitivo-legante deve essere attentamente considerato. In primo luogo, le formulazioni progettate per la compressione diretta dovrebbero essere in grado di produrre compresse con adeguata durezza sotto normali forze di compressione. Per le compresse a basso- dosaggio, a causa del basso contenuto di farmaco, la compressione diretta generalmente produce buoni risultati e la maggior parte degli eccipienti per tali formulazioni può essere utilizzata secondo necessità. L'accento deve essere posto sull'uniformità della distribuzione del farmaco e sull'omogeneità della sostanza attiva. Quando la proporzione del farmaco nella compressa è elevata, le proprietà del principio attivo, nonché il tipo e l'uso degli eccipienti riempitivi, richiedono una valutazione e un controllo mirati. Per le sostanze attive, è fondamentale studiare l’impatto della dimensione delle particelle e della forma dei cristalli sulla comprimibilità.
2. Scorrevolezza
La scorrevolezza della polvere è un fattore di coesione critico nel processo di compressione, che influenza direttamente la consistenza del riempimento dello stampo. Inoltre, la fluidità gioca un ruolo significativo nello stoccaggio, nel trasporto e nella miscelazione dei materiali. Durante la fabbricazione del prodotto, la fluidità della polvere influisce direttamente sugli attributi di qualità del prodotto come uniformità del peso, uniformità del contenuto, metodi di produzione, utilizzo dei materiali e durata del ciclo di produzione (ad esempio, tempo di miscelazione, velocità di compressione). Il flusso della polvere deve essere sufficiente a garantire che il materiale possa raggiungere senza problemi parti specifiche dell'apparecchiatura in condizioni ideali durante l'intero processo di produzione delle compresse, compresi stoccaggio, trasporto, miscelazione e alimentazione. In generale, la dimensione delle particelle intrinsecamente più piccola nella compressione diretta porta a problemi di flusso più pronunciati rispetto alla granulazione a umido, imponendo requisiti più elevati alla capacità di produzione e alla velocità della comprimitrice.
3. Uniformità dei contenuti
A causa di problemi di compatibilità, le miscele a compressione diretta sono soggette a segregazione e stratificazione. Inoltre, una riduzione del contenuto di umidità della miscela può portare all'accumulo di cariche elettrostatiche-e all'agglomerazione o dispersione delle particelle. Inoltre, le differenze nella dimensione e nella densità delle particelle tra API ed eccipienti possono anche causare stratificazione e segregazione, in particolare nella tramoggia e nel telaio di alimentazione della comprimitrice. Gli eccipienti ideali devono avere una distribuzione granulometrica specifica entro un intervallo ristretto paragonabile a quello dell'API e devono contenere una certa quantità di particelle fini per riempire i vuoti tra particelle attive o riempitivi più grandi. Inoltre, anche la sequenza di miscelazione delle materie prime solide e degli eccipienti può contribuire in una certa misura ai problemi di stratificazione.
4. Sensibilità al lubrificante
Per quanto riguarda la sensibilità ai lubrificanti, le miscele in polvere sono più complesse delle miscele granulari. Durante la pastigliatura effettiva, una certa quantità di lubrificante (come talco, stearato di magnesio) viene generalmente aggiunta alla miscela per garantire una buona scorrevolezza della polvere o dei granuli per il processo di compressione. In pratica è necessario pre-miscelare accuratamente gli altri materiali prima di aggiungerli e mescolarli con il lubrificante. I lubrificanti non devono essere miscelati con la miscela di polvere a compressione diretta utilizzando apparecchiature di taglio ad alta-velocità. Inoltre, lo stato originale (ad es. dimensione delle particelle, morfologia) delle particelle di lubrificante deve essere rigorosamente controllato.
Il processo di compressione diretta dipende in larga misura dalle proprietà dell'API, in particolare dalle caratteristiche della polvere. Se proprietà come la dimensione delle particelle, la morfologia e la densità dell'API variano tra i lotti, ciò può influire sull'uniformità della miscela di polveri, portando potenzialmente a problemi di contenuto e di uniformità del contenuto nel prodotto finale. Se necessario, dovrebbero essere stabilite specifiche per la dimensione delle particelle e la distribuzione delle dimensioni delle particelle dell'API per garantire la coerenza del prodotto fabbricato. Naturalmente, se altre proprietà dell'API, come la morfologia, influiscono sulla qualità del prodotto (ad esempio, fluidità intermedia, uniformità della miscela), è necessario caratterizzarle e controllarle. In alcuni casi, anche la dimensione delle particelle, la morfologia, la densità e altre proprietà degli eccipienti possono richiedere ulteriori restrizioni, a seconda della specifica formulazione.